Анти фно препараты

Биологическая (антицитокиновая) терапия при болезни Крона: эффективность и потеря ответа

Анти фно препараты

Болезнь Крона (БК) относится к группе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и является хроническим рецидивирующим заболеванием желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующимся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением.

БК наиболее часто поражает терминальный отдел подвздошной кишки или илеоцекальную область, но может встречаться во всех отделах желудочно-кишечного тракта [1].

Ввиду того, что этиология заболевания остается невыясненной, а патогенез имеет иммуноопосредованный механизм, терапия направлена прежде всего на подавление воспалительной реакции.

Целями лечения являются достижение и поддержание стойкой клинико-эндоскопической ремиссии, снижение частоты осложнений и хирургических вмешательств [2], что обусловливает необходимость учитывать эффективность и безопасность медикаментозных средств при их назначении.

Выбор адекватного метода лечения должен опираться на соотношение эффективности и безопасности каждого отдельного препарата и их комбинации, предыдущего ответа на лечение (особенно когда речь идет о рецидиве, стероидозависимом или стероидорезистентном заболевании), а также на наличие внекишечных проявлений и осложнений.

Разные препараты высвобождаются в разных участках желудочно-кишечного тракта, поэтому могут иметь локализованное действие (месалазин, будесонид), в связи с чем выбор препарата в каждом случае индивидуален. Выбор терапии зависит от локализации поражения, тяжести атаки и течения заболевания [3]. Разное лечение также проводится для индукции и поддержания ремиссии.

Для ее индукции в зависимости от локализации и тяжести поражения применяют кортикостероиды, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК, хотя их эффективность ограничена) [4], антибактериальные препараты (их роль тоже недостаточно ясна) [5], иммуносупрессоры и биологическую терапию.

Для поддержания ремиссии основными препаратами являются иммуносупрессоры [6] и биологические препараты, а применение препаратов 5-АСК ограничено [3].

Результаты большого когортного исследования, проведенного в Скандинавии [7], свидетельствуют о том, что среди всех пациентов, получавших лечение препаратами 5-АСК и кортикостероидами, у 13% достигнута стойкая ремиссия, у 20% возникло обострение в течение 1 года после терапии, у 67% заболевание приобрело хроническое часто рецидивирующее течение, у 5% – непрерывное.

При недостаточно эффективной терапии БК прогрессирует из воспалительной неосложненной формы в осложненную (стриктурирующую или пенитрирующую), поэтому наиболее важной задачей представляется подбор эффективной терапии с момента диагностики заболевания.

В настоящее время существуют две стратегии лечения (терапии): «step-up»-терапия и «top-down». «Step-up»-терапия предполагает начало лечения с кортикостероидов и препаратов 5-АСК, в при их неэффективности – дополнительное назначение иммуносупрессоров и биологических препаратов, в то время как терапия «top-down» с них начинается [8].

Тем не менее продолжает обсуждаться вопрос о том, какая из терапевтических стратегий предпочтительнее [9]. К биологическим препаратам из группы блокаторов цитокинов, которые наиболее часто применяются в клинической практике, относятся блокаторы фактора некроза опухоли α (ФНО-α).

ФНО-α индуцирует клеточную пролиферацию и дифференцировку, влияет на клеточную адгезию и стимулирует цитокиновые сигналы экспресии генов. Ингибирование ФНО-α является эффективным терапевтическим направлением для пациентов с БК, не поддающейся другому лечению [10].

В большинстве стран Европы для лечения БК зарегистрированы два препарата из группы блокаторов ФНО-α – инфликсимаб и адалимумаб [11], которые являются моноклональными антителами к ФНО-α.

Инфликсимаб представляет собой химерные антитела, состоящие из человеческого и мышиного компонентов, предназначенные для внутривенного введения, адалимумаб – полностью человеческие моноклональные антитела, которые вводят подкожно [12]. Механизм действия до конца не ясен, однако известно, что в силу особенностей строения эти препараты различаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам [13].

Ответ на лечение анти-ФНО препаратами

В рандомизированном двойном слепом исследовании SONIC сравнивали монотерапию инфликсимабом или азатиоприном и комбинированное лечение двумя этими препаратами у 508 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением БК, ранее не получавших иммуносупрессоры или биологические препараты [14]. Все пациенты были рандомизированы на три группы. Больные 1-й группы получали инфликсимаб внутривенно в дозе 5 мг/кг на 0, 2,

6-й неделе и далее каждые 8 нед и капсулы плацебо, 2-й – азатиоприн в капсулах в дозе 2,5 мг/кг ежедневно и инфузии плацебо в стандартном режиме, 3-й – комбинированную терапию двумя препаратами в стандартных дозировках и режиме.

Исследование длилось 30 нед и могло быть продолжено до 50 нед.

Из 169 пациентов, получавших комбинированную терапию, к 26-й неделе (первичная конечная точка) в ремиссии без стероидов находились 96 (56,8%) человек, 75 (44,4%) пациентов из 169, получавших только инфликсимаб (р=0,02), и 51 (30,0%) из 170 пациентов, получавших только азатиоприн (р

Источник: https://www.mediasphera.ru/issues/dokazatelnaya-gastroenterologiya/2013/3/032305-2260201333

Снижение дозы или прекращение использования анти-ФНО препаратов у людей с ревматоидным артритом, которые чувствуют себя хорошо

Анти фно препараты

Мы провели обзор исследований, в которых доза анти-ФНО препаратов (адалимумаб, цертолизумаб пеголь, этанерцепт, голимумаб и инфликсимаб) была снижена или лечение было остановлено у людей с ревматоидным артритом (РА), которые использовали анти-ФНО препараты и чувствовали себя хорошо. После систематического поиска всех соответствующих исследований до сентября 2013 года, мы нашли семь исследований с участием 1203 участников. Продолжительность исследований составляла от 24 недель до 18 месяцев.

Что такое ревматоидный артрит? Для чего прекращают использование или снижают дозу анти-ФНО препаратов?

Если у вас ревматоидный артрит (РА), ваша иммунная система, которая обычно борется с инфекцией, атакует выстилку ваших суставов. Из-за этого ваши суставы становятся опухшими, тугоподвижными (скованными) и болезненными.

Мелкие суставы кистей и стоп, как правило, поражаются в первую очередь.

В настоящее время РА считается неизлечимым заболеванием, поэтому лечение направлено на уменьшение боли и скованности, улучшение двигательной активности и предотвращение повреждения суставов.

Анти-ФНО агенты являются биологическими препаратами для РА. Они снижают жалобы при РА, уменьшая воспаление в суставах, и они уменьшают повреждение суставов, подтверждаемое рентгенографическими изменениями. Снижение дозы или прекращение лечения анти-ФНО агентами, когда активность заболевания является низкой, может снизить дозозависимые побочные эффекты и затраты на лечение.

Основные результаты

Данные были доступны только для двух анти-ФНО агентов.

Активность заболевания

– У людей, которым снизили дозу этанерцепта, не отмечалось увеличения активности заболевания по сравнению с людьми, которые продолжали получать этанерцепт (доказательства умеренного качества).

– У людей, которые прекратили получать адалимумаб, было увеличение активности заболевания на 0.6 единиц по шкале от 0,9 до 8 по сравнению с людьми, которые продолжали получать адалимумаб (доказательства низкого качества).

– У людей, которые прекратили принимать этанерцепт, было повышение активности заболевания на 1,1 единицы по шкале от 0,9 до 8 по сравнению с людьми, которые продолжали принимать этанерцепт (доказательства умеренного качества).

– У людей, которым пытались постепенно снизить дозу адалимумаба или этанерцепта, было повышение активности заболевания на 0,5 единиц по шкале от 0,9 до 8 по сравнению с людьми, которые продолжали получать адалимумаб или этанерцепт (доказательства низкого качества).

Ремиссия РА

– На 91 человека меньше на каждую 1000 (людей) оставалось в стадии ремиссии РА после того, как доза этанерцепта была снижена, по сравнению с продолжением применения в дозе 50 мг в неделю (абсолютная разница 9%; доказательства низкого качества).

– На 413 людей меньше на каждую 1000 (людей) оставалось в стадии ремиссии РА после того, как применение адалимумаба или этанерцепта было остановлено, по сравнению с продолжением применения адалимумаба или этанерцепта (абсолютная разница 40%; доказательства очень низкого качества).

– Не было выявлено исследований, которые изучали, как постепенное снижение дозы анти-ФНО влияет на ремиссию РА.

Рентгенологическое прогрессирование

– У людей, которым снижали дозу этанерцепта, повреждения суставов на рентгенограмме были более выраженными на величину, меньшую, чем 1 единица по шкале от 0 до 448, чем у людей, которые продолжали получать этанерцепт (практически без изменений) (доказательства умеренного качества).

– У людей, которые прекратили применение этанерцепта, повреждения суставов на рентгенограмме были более выраженными на величину, меньшую, чем 1 единица по шкале от 0 до 448, чем у людей, которые продолжали принимать этанерцепт (практически без изменений) (доказательства умеренного качества.

– Не было выявлено исследований, которые изучали, как постепенное снижение дозы анти-ФНО повлияло бы на повреждения суставов на рентгенограмме.

Функция

– У людей, которым снижали дозу этанерцепта, не было ухудшения функции по сравнению с людьми, которые продолжали принимать этанерцепт (доказательства умеренного качества).

– У людей, которые прекратили принимать этанерцепт, было повышение на 0.3 по шкале от 0 до 3 по сравнению с людьми, которые продолжали принимать этанерцепт (доказательства умеренного качества).

– У людей, которым пытались постепенно снизить дозу адалимумаба или этанерцепта, не было ухудшения функции по сравнению с людьми, которые продолжали принимать адалимумаб или этанерцепт (доказательства низкого качества).

Побочные эффекты

– У людей, которым снижали дозу этанерцепта, было меньше побочных эффектов по сравнению с людьми, которые продолжали принимать этанерцепт, но это могло произойти случайно (доказательства умеренного качества).

– Людям, которым снижали дозу этанерцепта, приходилось реже останавливать (прекращать) исследование из-за побочных эффектов, чем людям, которые продолжали принимать этанерцепт, но это могло произойти случайно (доказательства умеренного качества).

– У людей, которые прекратили принимать этанерцепт, было больше побочных эффектов, чем у тех, кто продолжал принимать этанерцепт, но это могло произойти случайно (доказательства умеренного качества).

– Людям, которые прекратили принимать этанерцепт, приходилось останавливать исследование из-за побочных эффектов реже, чем людям, которые продолжали принимать этанерцепт, но это могло произойти случайно (доказательства умеренного качества).

– Не было выявлено исследований, которые рассматривали перенесенные побочные эффекты у людей, которым пытались постепенно снизить дозу анти-ФНО.

Источник: https://www.cochrane.org/ru/CD010455/MUSKEL_snizhenie-dozy-ili-prekrashchenie-ispolzovaniya-anti-fno-preparatov-u-lyudey-s-revmatoidnym-artritom

Фактор некроза опухолей: Препараты. Обсуждение на LiveInternet – Российский Сервис Онлайн-Дневников

Анти фно препараты

Фактор некроза опухолей (ФНО) — это специфический белок группы цитокинов — гормоноподобных веществ, продуцируемых иммунной системой. Он вызывает большой интерес в медицине благодаря своим свойствам — способности вызывать гибель клеток (некроз) внутриопухолевой ткани. Это настоящий прорыв в медицине, позволяющий применять препараты с ФНО для лечения раковых заболеваний.

История открытия

К началу XX столетия в медицинской практике была обнаружена закономерность: у некоторых пациентов происходило уменьшение и/или исчезновение опухолевых образований после перенесения какой-либо инфекции. После чего американский исследователь Уильям Коли начал намеренно вводить онкобольным препараты, содержащие инфекционное начало (бактерии и их токсины).

Метод не был признан эффективным, так как имел сильное отравляющее действие на организм пациентов.

Но так было положено начало целому ряду исследований, приведших к обнаружению белка, получившего название фактор некроза опухолей.

Обнаруженное вещество вызывало стремительную гибель злокачественных клеток, имплантированных под кожу подопытным мышам. Чуть позже был выделен чистый ФНО, что позволило использовать его для исследовательских целей.

Это открытие способствовало настоящему прорыву в терапии раковых заболеваний.

Раньше с помощью белков-цитокинов удавалось успешно лечить лишь некоторые онкологические образования — меланому кожи, рак почки.

Но значительно продвинуться в этом направлении позволило изучение свойств, которыми обладает фактор некроза опухоли. Препараты на его основе включены в процедуру химиотерапии.

Механизм действия

Фактор некроза опухолей действует на определенную клетку — мишень. Существует несколько механизмов действия:

— Через специальные ФНО-рецепторы происходит запуск многоступенчатого механизма — программируемой гибели клеток (апоптоза). Это действие называется цитотоксическим. При этом наблюдают либо полное исчезновение новообразования, либо уменьшение его размеров.

— Через нарушение или полное прекращение клеточного цикла. Раковая клетка становится неспособной к делению и рост опухоли прекращается. Такое действие названо цитостатическим. Обычно опухоль при этом либо перестает расти, либо уменьшается в размерах.

— Путем блокировки процесса образования новых сосудов опухолевой ткани и повреждения уже существующих капилляров. Опухоль, лишенная питания, некротизируется, уменьшается и исчезает.

Есть ситуации, когда раковые клетки могут быть нечувствительными к вводимым препаратам за счет мутаций. Тогда вышеописанных механизмов не возникает.

Использование в медицине

Фактор некроза опухолей применяют в так называемой цитокинотерапии — лечении специфическими белками, вырабатываемыми клетками крови, отвечающими за иммунитет.

Процедура возможна на любой стадии опухолевого процесса и не противопоказана людям с сопутствующими патологиями — сердечно-сосудистыми, почечными, печеночными.

Для снижения токсичности применяют подверженный рекомбинации фактор некроза опухоли.

Лечение цитокинами — новое и прогрессивно развивающееся направление в онкологии. При этом использование ФНО считается самым эффективным.

Так как это вещество высокотоксично, его применяют путем так называемой региональной перфузии.

Метод заключается в том, что зараженный опухолью орган или часть тела с помощью специального оборудования вычленяют из общего кровотока. Затем искусственно запускают циркуляцию крови с введенным ФНО.

Опасные последствия

В медицинской практике фактор некроза опухолей применяют с осторожностью. Ряд исследований доказывает, что ФНО — ключевой компонент при развитии сепсиса, токсического шока.

Присутствие этого белка усиливало патогенность бактериальных и вирусных инфекций, что особенно опасно при наличии ВИЧ у пациента.

Доказано, что ФНО участвует в возникновении аутоиммунных заболеваний, (например, ревматоидного артрита) при которых иммунная система ошибочно принимает ткани и клетки своего организма за чужеродные тела и повреждает их.

Для минимизации высокого токсичного действия соблюдают следующие меры:

— используют только локально в месте образования опухоли;

— сочетают с другими препаратами;

— работают с мутантными менее токсичными белками ФНО;

— вводят нейтрализующие антитела.

Эти обстоятельства вынуждают ограниченно применять фактор некроза опухоли. Лечение им должно быть грамотно организовано.

Диагностический показатель

Анализ крови не регистрирует ФНО в здоровом организме. Но его уровень резко возрастает при инфекционных болезнях, когда в кровь поступают токсины возбудителя. Тогда он может содержаться и в моче. Фактор некроза опухоли в суставной жидкости говорит о ревматоидном артрите.

Также повышение этого показателя говорит об аллергических реакциях, онкологических болезнях и является признаком отторжения пересаженных донорских органов. Есть сведения о том, что повышение этого показателя может свидетельствовать о неинфекционных заболеваниях, например, сердечной недостаточности, бронхиальной астме.

При различных иммунодефицитах (включая СПИД) и тяжело протекающих вирусных заболеваниях, а также травмах и ожогах создаются условия, которые снижают фактор некроза опухоли. Лекарство, обладающее иммуносупрессорным действием, даст аналогичный эффект.

Препараты

Препараты на основе ФНО называют таргетными — способными действовать прицельно на конкретную молекулу раковой клетки, вызывая гибель последней. При этом влияние на другие органы остается минимальным, что снижает токсичность, которой обладает фактор некроза опухоли. Препараты на основе ФНО применяют как самостоятельно (монотерапия), так и сочетая с другими средствами.

Сегодня существует несколько средств на основе ФНО, а именно:

— NGR-TNF — зарубежный препарат, действующее вещество которого производное ФНО. Способен повреждать сосуды опухоли, лишая ее питания.

–“Альнорин” — российская разработка. Высокоэффективен в сочетании с интерферонами.

“Рефнот” — новый российский препарат, содержит фактор некроза опухоли и тимозин-альфа 1.

Его токсичность крайне низка, но эффективность равна природному ФНО и даже превышает ее за счет иммуностимулирующего действия. Препарат был создан в 1990 г.

Он успешно прошел все необходимые клинические испытания и только в 2009 г. был зарегистрирован, что дало официальное разрешение для лечения им злокачественных новообразований.

Самостоятельный прием любых препаратов на основе фактора некроза опухолей категорически запрещен. Лечение онкологических заболеваний — сложноорганизованный процесс, который протекает исключительно под наблюдением специалиста.

Наталья Жевнова

http://.ru/article/239985/faktor-nekroza-opuholey-preparatyi

Источник: https://www.liveinternet.ru/users/4569196/post435840355

Фактор некроза опухоли

Анти фно препараты

Фактор некроза опухоли ( ФНО): определение ФНО; значение ФНО; лечение анти-ФНО препаратами; расплата безопасностью за более высокую эффективность  

Фактор некроза опухолей (ФНО) – (TNF-альфа, или кахектин), представляет собой негликозилированный белок. Название ФНО произошло от его противоопухолевой активности.

 

Эффекты:

  • ФНО синтезируется активированными макрофагами и обладает цитотоксическим действием, иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами.
  • ФНО участвует в противовирусном, противоопухолевом и трансплантационном иммунитете.
  • В отношении некоторых опухолей ФНО обладает цитостатическим и цитолитическим эффектом.
  • ФНО стимулирует макрофаги.
  • В высокой концентрации ФНО способен повреждать клетки эндотелия и увеличивать микроваскулярную проницаемость, вызывает активирование системы гемостаза и комплемента, за которым следует аккумуляция нейтрофилов и внутрисосудистое микротромбообразование (ДВС-синдром).
  • Действие ФНО распространяется на обмен липидов, коагуляцию, чувствительность к инсулину и состояние эндотелия, а также ряд других функций.
  • ФНО подавляет рост опухолевых клеток и регулирует ряд обменных процессов, а также активность иммунного ответа на инфекционные агенты, что не позволяет бесконтрольно использовать анти-ФНО препараты и поднимает вопросы об их безопасности.
На рис.:Механизм развития нарушений мукоцилиарного клиренса при ХОБЛ с участием ФНО-альфа

Каковы механизмы противоопухолевого действия ФНО:

  • ФНО оказывает прицельное воздействие на злокачественную клетку через ФНО рецепторы, провоцируя программируемую клеточную смерть или подавляя процесс деления; также стимулирует выработку антигенов в пораженной клетке;
  • стимулирует “геморрагический” некроз опухоли (смерть раковых клеток).
  • блокирование ангиогенеза – подавление процесса разрастания опухолевых сосудов, повреждение сосудов опухоли без нанесения вреда здоровым сосудам.

Особенности противоопухолевого действия ФНО:

  • ФНО действует не на все опухолевые клетки; устойчивые к цитотоксическому действию клетки сами продуцируют эндогенный ФНО и активный ядерный транскрипционный фактор NF-kB.
  • ряд клеток обнаруживает дозозависимое действие ФНО, совместное применение цитокинов ФНО и ИФН-гамма во многих случаях дает намного более выраженный эффект, чем при лечении одним из этих препаратов;
  • ФНО воздействует на опухолевые клетки, устойчивые к химиопрепаратам, а терапия на базе ФНО в сочетании с химиотерапией позволяет эффективно убивать пораженные клетки.

 
Диагностика:

ФНО понижено при:
 
ФНО повышено при:
 
Исследование:
 
  • первичных и вторичных иммунодефицитах;
  • СПИДе;
  • тяжелых вирусных инфекциях;
  • тяжелых ожогах, травмах;
  • лечении цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами.
  • ДВС-синдроме;
  • сепсисе;
  • инфекционных заболеваниях;
  • аллергических и аутоиммунных заболеваниях;
  • кризе отторжения донорских органов у реципиентов;
  • онкологических заболеваниях.
Подготовка к исследованию: утром натощак Материал: сыворотка Метод: ИФА Прибор – Microlab Star ELISA. Норма: до 87 пкг/мл Референсные значения: 0 – 8,21 пг/мл.

Интерпретация данных
Увеличение концентрации Снижение концентрации
  1. Сепсис (содержание может носить фазный характер – увеличение в начале и снижение при выраженной затяжной инфекции из-за истощения защитных механизмов).
  2. Септический шок.
  3. ДВС-синдром.
  4. Аллергические заболевания.
  5. Начальный период у ВИЧ-инфицированных.
  6. Ожирение.
  7. В острый период различных инфекций.
  1. Тяжелые и затяжные вирусные инфекции.
  2. Онкологические заболевания.
  3. СПИД.
  4. Вторичные иммунодефицитные состояния.
  5. Травмы, ожоги (тяжелой степени).
  6. Миокардит.
  7. Прием препаратов: иммунодепрессанты, цитостатики, кортикостероиды.

Насколько важны функции ФНО в организме человека?   ФНО играет важную роль в иммунологической защите организма человека от инфекций и контроле опухолевого роста.

На основании данных, о 3500 пациентов, получавших терапию антителами против ФНО (Infliximab – Remicade и Adalimumab – Humira), исследование показало, что угнетение ФНО увеличило у этих пациентов развитие серьёзных инфекций в 2 раза и рост опухолей в 3,3 раза.    

Выделяют следующие механизмы влияния ФНО:

  1. Цитотоксическое действие как на опухолевые клетки, так и на клетки, пораженные вирусами.
  2. Стимулирует образование других активных веществ – лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана.
  3. Обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием (при активации макрофагов и нейтрофилов).
  4. Увеличение проницаемости мембран.
  5. Усиление инсулинорезистентности (эффект приводящий к развитию гипергликемии, возможно вследствие торможения активности тирозинкиназы рецептора инсулина, а также стимуляции липолиза и увеличения концентрации свободных жирных кислот).
  6. Повреждение эндотелия сосудов и повышение проницаемости капилляров.
  7. Активация системы гемостаза.

 
Значение определения ФНО:   ФНО играет важную роль в патогенезе и выборе терапии при различной патологии: септическом шоке, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит), эндометриозе, ишемических поражениях мозга, рассеянном склерозе, слабоумии у больных СПИДом, остром панкреатите, нейропатиях, алкогольном поражении печени, отторжении трансплантата. ФНО считается одним из важных маркеров повреждения паренхимы печени и наряду с другими цитокинами имеет диагностическое и прогностическое значение при лечении гепатита С.   Повышенный уровень ФНО в крови свидетельствует о тяжелой хронической сердечной недостаточности. Обострение бронхиальной астмы также связано с увеличением выработки ФНО.  

Показания к назначению анализа определения уровня ФНО:

  • Углублённое исследование иммунного статуса в случае тяжёлого течения острых, хронических, инфекционных и аутоиммунных заболеваний.
  • Онкология.
  • Тяжёлые механические травмы и ожоги.
  • Атеросклеротические поражения сосудов мозга и сердца.
  • Ревматоидный артрит и коллагенозы.
  • Хроническая патология лёгких.

Активность CD4 Т-клеток воспаления   Для некоторых бактерий (возбудителей туберкулеза, лепры, чумы) макрофаги являются “средой обитания”. Оказавшись в результате фагоцитоза в фаголизосомах, возбудители становятся защищенными как от антител, так и от цитотоксических T-лимфоцитов.

  Подавляя активность лизосомальных ферментов, эти бактерии активно размножаются внутри клетки и становятся таким образом причиной острого инфекционного процесса. Неслучайно упомянутые в качестве примера заболевания относят к категории особо опасных инфекций.

  В этой достаточно сложной ситуации в организме тем не менее имеются силы, препятствующие распространению возбудителей, и связаны они в первую очередь с CD4 Т-клетками воспаления.   Участие данного типа лимфоцитов в организации иммунного ответа реализуется через активацию макрофагов.

Активированные макрофаги не только справляются с внутриклеточными патогенами, но и приобретают в ряде случаев дополнительные свойства, не связанные с антибактериальным действием, например, способность разрушать раковые клетки.  

Для активации макрофагов требуется два сигнала

  Первый из них – интерферон-гамма (ИФ-гамма). Это наиболее характерный цитокин, продуцируемый CD4 Т-клетками воспаления. Хелперные T-клетки не секретируют данный цитокин и не могут активировать макрофаги обычным путем.  

Вторым сигналом для активации макрофагов служит поверхностный ФНО-альфа , который индуцируется к экспрессии после распознавания Т-клетками воспаления иммуногена на мембране макрофагов. Антитела к ФНО-альфа отменяют действие второго сигнала.

  Цитотоксические T-клетки становятся активными сразу после распознавания антигена, реализуя потенциальную готовность молекулярного аппарата к уничтожению клеток-мишеней через процесс апоптоза или некроза. Напротив, CD4 Т-клетки воспаления после распознавания антигена на поверхности макрофагов тратят часы на синтез de novo медиаторов, активирующих макрофаги. Вновь синтезированные цитокины, собранные в микровезикулы, проникают в макрофаги в месте контакта с Т-клетками. Такой прямой путь, как и в случае с цитотоксическими Т-лимфоцитами, наиболее экономичен и функционально оправдан, поскольку не затрагивает соседние, неинфицированные клетки.  

В макрофагах, активированных посредством контакта с Т-клетками воспаления и в результате секреции ИФ-гамма, инициируется ряд биохимических изменений, которые обеспечивают данным клеткам сильные антибактериальные свойств.

На рис.: Функциональная активность CD4 Т-клеток воспаления. Основным объектом действия CD4 Т-клеток воспаления являются инфицированные макрофаги. В результате распознавания иммуногенного комплекса на макрофагах CD4 Т-клетки воспаления экспрессируют на своей поверхности фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) и усиливают продукцию интерферона-гамма (ИФ-гамма). Совместное действие цитокинов обеспечивает более эффективное образование фаголизосом, накопление кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидными свойствами, усиление экспрессии молекул II класса МНС, повышение продукции фактора некроза опухолей-альфа. Подобная активизация биохимических процессов в макрофагах не только способствует внутриклеточному уничтожению бактерий, но и определяет дополнительное включение Т-клеток в иммунный ответ

В условиях взаимодействия макрофагов с Т-клетками воспаления наблюдается более эффективное слияние фагосом, захвативших бактерии, с лизосомами – хранителями протеолитических ферментов, разрушающих внутриклеточные патогены.

Процесс фагоцитоза сопровождается так называемым кислородным взрывом – образованием кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидной активностью.   В условиях костимуляции ФНО-альфа и ИФ-гамма этот процесс идет гораздо активнее.

Кроме того, активированные макрофаги усиливают экспрессию молекул II класса МНС и рецептора ФНО-альфа, что приводит к вовлечению дополнительных наивных Т-клеток. Весь этот комплекс событий обеспечивает достаточно прочный заслон от внутриклеточных патогенов.

  Взаимодействующие с макрофагами Т-клетки воспаления не только способствуют усилению внутримакрофагальных биохимических процессов, но при этом сами активируются и выступают в роли организаторов многостороннего иммунного ответа на антиген.

  Инфекционный процесс, провоцируемый воспроизводящимися патогенами, отражает борьбу двух сил – собственно возбудителя и иммунной системы хозяина. Например, возбудитель чумы Yersenia pestis обладает способностью к индуцируемому синтезу высокополимеризованного белка I, который начинает экспрессироваться на клеточной стенке при кислом значении рН.  

Действительно ли анти-ФНО терапия характеризуется повышенным риском развития тяжелых инфекционных процессов?

  Повышенный риск развития инфекций, в том числе, туберкулеза, является основным предметом дискуссий при обсуждении безопасности ингибиторов ФНО.В ранее проведенных исследованиях анти-ФНО терапии не выявлено значимого увеличения частоты развития серьезных инфекций, хотя и были обнаружены факты, указывающие на такую возможность. Анализ данных Немецкого биологического регистра выявил 2-х кратное увеличение риска возникновения серьезных инфекций. В последующих исследованиях зависимость степени риска от времени также сохранялась. Одним из возможных объяснений данной зависимости является предположение о том, что степень риска обусловлена снижением дозы глюкокортикоидов при эффективности анти-ФНО-препаратов, уменьшением при этом тяжести заболевания, а также уменьшением количества восприимчивых пациентов (у пациентов, относящихся к группе высокого риска, инфекции возникали рано, в начале лечения, в результате чего им терапию отменяли, за счет чего лечение продолжалось лишь когорте пациентов с низким риском возникновения инфекций).   В исследовании Grijalva и соавт. абсолютная частота возникновения инфекций в сравнительной группе пациентов была намного выше, чем в других исследованиях пациентов, получавших препараты, модифицирующие течение ревматоидного артрита.  

Противопоказания:

Анти-ФНО терапию не следует назначать ослабленным пациентам, а также ранее перенесшим инфекционное заболевание, т.к. в обоих этих случаях у них имеется высокий риск возникновения инфекции.  

Противоопухолевый эффект ФНО повышает комбинация ФНО с ИФН-гамма

 

Сконструированный слитый белок α-фактор некроза опухолей-тимозин-a1 (ФНО-Т) оказывает сильное иммуностимулирующее действие. По спектру и активности действия на опухолевые клетки препарат ФНО-Т не уступает, а на некоторых опухолях превосходит ФНО человека.

При этом ФНО-Т имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО, что подтверждено клиническими испытаниями в РОНЦ им. Н. Н. Блохина (Москва) и НИИ Онкологии им. Н. Н. Петрова (Санкт-Петербург).

Впервые в мире клиника подтвердила, что присоединение тимозина-a1 к ФНО снизило его общую токсичность и придало ему новые свойства.

Источник: http://oncoportal.net/stati/faktor-nekroza-opuholi.html

ТерапевтТут
Добавить комментарий